ATTUALITA’ TERAPEUTICHE DEL CARCINOMA DEL CAVO ORALE.
 
Bordoni D., Neuendorf  A.D., Fianchini G., Bonanno A., Scaglioni  A., Bertani A.   
Clinica di chirurgia plastica e ricostruttiva. Università politecnica delle Marche.Prof.Bertani A.
 
Le neoplasie primitive non odontogene del cavo orale vengono classificate in vario modo dai diversi autori. L' OMS raccomanda questo tipo di classificazione:
Tumori dell epitelio pavimentoso
Tumori dell epitelio ghiandolare
Tumori dei tessuti molli
Tumori del sistema dei melanociti
Tumori ad istogenesi incerta
Tumori non classificabili
Questa neoplasia è diffusa in tutto il mondo con incidenza variabile da Paese a Paese; l incidenza maggiore si registra in Asia, quella minima in Giappone e dell Africa nera. Europa e nord america presentano valori intermedi.La sesta decade è l eta piu interessata con netta prevalenza maschile.
 
FATTORI DI RISCHIO
 
Il Ca. orale ha un eziologia sconosciuta, ma sono stati notati alcuni fattori di rischio:tabacco, alcool, dieta inadeguata ( una carenza di micronutrienti quali vitamina A e C che svolgono una funzione antiossidante a livello epiteliale) cattiva igiene orale, condizione socio economiche, pregressi tumori delle VADS, traumi cronici, infezioni virali (quali hsv 1 e papilloma virus), lesioni precancerose. Queste ultime, tra le quali annoveriamo leucoplachia, eritroplachia, lichen ruber planus, candidosi cronica, precedono  la neoplasia solo nel 10-15%dei casi .
 
CLASSIFICAZIONE STADIAZIONE E GRADING
 
L’ andamento biologico del CA orale è variabile: può restare a lungo localizzato (CA in situ) oppure invadere rapidamente superando la membrana basale ed infiltrando i piani profondi.
L’ istotipo più frequente , che rappresenta il 90%circa dei casi, è il CA spinocellulare che puo assumere diverse forme :vegetanti, ulcerate, infiltranti o nodulari e miste.
Altra formazione istologica può essere quella verrucosa.
Le zone più colpite dal carcinoma orale sono la lingua nella sua porzione laterale ventale, il palato, il pavimento orale.
Secondo la stadiazione TNM i carcinomi orali vengono suddivisi in:
T 0:nessun riscontro clinico del tumore primitivo
T is:carcinoma pre invasivo ( in situ)
T 1:tumore limitato ad una sede di dimensioni uguali o inferiori ai 2 cm
T2:tumore di dimensioni comprese tra i 2 ed i 4 cm
T3:tumori di dimensioni superiori 4 cm, senza evidenti estrinsecazioni
T4:tumore con interessamento massivo della musculatura o con invasione dell osso, della cute del mascellare superiore, delle parti molli del collo
Tx:assenza dei requisiti minimi per definire il tumore primitivo
N:linfonodi regionali
-Nx:i linfonodi regionali non possono essere definiti
-N0:nessuna metastasi dei linfonodi regionali
-N1:metastasi in un solo linfodo omolaterale con dimensione massima di tre cm
-N2:metastasi in un solo linfonodo omolaterale con dimensione massima >3cm e >6cm, o in più linfondi omolaterali, bilaterali o controlaterali, nessuno con dimensione max >6cm.
-N2a:metastasi in un solo linfonodo omolaterale >3cm ma <6 cm
-N2b:metastasi in più linfonodi omolaterali nessuno con dimensione >6cm
N2c:metastasi in più linfonodi bilaterali o contro laterali, nessuno con dimensioni max >6cm
N3:metastasi ai linfonodi con dimensioni max >6cm
M:metastasi a distanza
Mx:presenza di metastasi a distanza non può essere accertata
M0:nessuna metastasi a distanza
M1:metastasi a distanza
Le più comuni sedi di metastasi sono: polmonare, osse, epatiche e cerebrali.
In base alle caratteristiche istopatologiche i CA spinocellulari vengono suddivisi in tre gradi di malignità (Broders 1920):

GRADING

PERLE CORNEE

GRADO CHERATINIZZAZIONE CELLULARE

POLIMORFISMO CELLULARE

MITOSI PER CAMPO

GRADO I

numerose

Cospicuo con ponti intercellulari

scarso

Meno di 2 per campo

GRADO II

scarse

Rare cellule cheratinizzate  e spinose

modesto

2-4 per campo

GRADO III

rare

Rari fenomeni di cheratinizzazione

marcato

Più di 4 per campo
DIAGNOSI
 
Nonostante il cavo orale sia facilmente esaminabile circa il 70%dei Ca orali vengono diagnosticatri tardivamente;cioè quando il Ca è ad uno stadio superiore a T2.
Le cause di questo ritardo sono molteplici: la lunga asintomaticità, la scarsa informazione dei pazienti e la mancata diagnosi da parte degli stomatologi.Il ritardo professionale, ovvero il periodo i cui la terapia è inadeguata o del tutto assente si ha nel 30% dei casi con una media di venti settimane. Questa risulta assai elevata poiché il tempo di raddoppiamento delle cellule del carcinoma orale è di 13-57 giorni.J.Guggenheimer 1989. Ogni lesione che nell intervallo di quindici giorni non guarisce una volta eliminata la causa che probabilmente l ha indotta è considerat maligna, fino a che l esame istologico, unico esame di una certa attendibilità, non afferma il contrario.A.Mashberd, 1988. In questi ultimi anni numerosi sono stati gli sforzi per la prevenzione e la diagnosi precoce del carcinoma orale, nel tentativo di migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti muovendosi sia verso una maggiore sensibilizzazione dell opinione pubblica sui fattori di rischio e sui sintomi precoci, nel tentativo di modificare le cattive abitudini di vita, sia verso una maggior sensibilizzazione degli specialisti per l oncologia e per il carcinoma orale.
La diagnosi istologica se il prelievo è eseguito correttamente è decisiva, quella clinica è in genere orientativa per la genericità delle manifestazioni. Tuttavia negli ultimi anni si è cercato di sviluppare mezzi dianostici più accurati, per poter definire in maniera più precisa il quadro istopatologico della displasia e della neoplasia.
Microscopio elettronico: con esso diviene possibile l’ esame ultrastrutturale delle cellule neoplastiche.Si è  così rilevato che le cellule neoplastiche, a differenza di quelle dei tessuti sani, presentano organuli con alterazioni di diverso tipo (nel numero, nucleolari, neucleari e morfologiche).
Analisi dei prodotti cellulari circolanti: diversi autori hanno esaminato vari indici ematici in pazienti oncologici, nell intento di trovarvi alterazioni significative. Un gruppo di studiosi giapponesi ha registrato in soggetti affetti da carcinoma del cavo orale una diminuzione dei livelli sierici di Dipeptidil-amino-peptidasi IV (DAP IV) rispetto al tasso riscontrabile negli individui sani.
Immunoistochimica:C.A. Migliorati et Al. hanno testato la capacità che hanno gli anticorpi monoclonali (Mab) 17.13 di reagire con cellule dei carcinomi squamosi e con quelle degli altri tessuti. Verificarono che i suddetti anticorpi reagivano con i carcinomi e meno omogeneamente con i tessuti sani.
 
TERAPIA CHIRURGICA
 
La rimozione chirurgica del tessuto neoplastico rappresenta uno dei momenti fondamentali della terapia del carcinoma.  Gli interventi possono essere eseguiti sia con gli strumenti tradizionali quali il bisturi sia con altri mezzi (elettrobisturi, laser).  Indipendentemente dalle dimensioni i ca. del cavo orale vanno asportati in “toto” insieme ad una certa porzione di tessuto sano circostante (circa 1cm); i risultati migliori si ottengono ovviamente nei casi in cui il tumore primitivo sia di modeste dimensioni.   Oltre che agire sul tumore primitivo spesso il chirurgo è chiamato ad intervenire sulle stazioni linonodali che drenano i territori del cavo orale (linfonodi mentonieri, sottomandibolari, laterocervicali).
In caso di metastasi o presunta metastasi, lo svuotamento latero cervicale è importante poiché se non si elimina la diffusione secondaria del cancro a nulla serve intervenire sulla lesione primitiva.  Secondo Vercellino le più importanti controindicazioni alla terapia chirurgica sono:
Eccessive dimensioni della neoplasia
Età del paziente
Cattive condizioni cliniche del malato
Rifiuto del paziente al trattamento
 
RADIOTERAPIA
 
La radioterapia può essere utilizzata in altri modi:
Come trattamento esclusivo
Combinato con la chirurgia
Dopo un trattamento chirurgico non riuscito come palliativo
Le metodiche radioterapiche impiegate nel trattamento dei carcinomi orali sono essenzialmente due: radioterapia transcutanea e curieterepia.
 
CHEMIOTERAPIA
 
Secondo Dhawan la chemioterapia è particolarmente indicata per ridurre un grosso tumore prima di resecarlo chirurgicamente e/o irradiarlo e come palliativo.  La solo chemioterapia non condurrebbe infatti ad una eliminazione microscopica del carcinoma. I principali farmaci attivi in questo campo sono:
-methatrexate
-bleomicina
-5 fluorouracile
-ciclofosfamide
-vincristina
-cis-diamino-dicloroplatino
De Michelis ha dimostrato con numerose indagini che i migliori risultati si ottengono con una associazione di più farmaci antiblastici.  Le modalità di somministrazione possono essere: per via venosa e per via arteriosa retrograda incannulando l’arteria temporale superficiale e per tale via arrivando alla arteria interessata(mascellare interna, linguale, ecc.). La scelta tra la via venosa o arteriosa è in relazione alla sede, al tipo di trattamento ed a considerazioni riguardanti la salute generale del paziente stesso.
 
CRIOCHIRURGIA
 
E’ una tecnica indicata da sola per:
-lesioni molto piccole e superficiali non in rapporto con il tessuto osseo
-carcinoma verrucoso ad esclusione della forma profondamente invasiva o a diffusione ossea.
-recidive non altrimenti trattabili.
In associazione con chemio e radioterapia:
-nei carcinomi nello stadio T1, T2, T3
-nei carcinomi clinicamente N0.
 
ELETTROCOAGULAZIONE
 
Indica la distruzione della massa neoplastica mediante corrente elettrica.
Secondo la maggior parte degli autori questa tecnica offre diversi vantaggi (campo operatorio asciutto, minor dolore post operatorio, mancanza delle possibili complicanze a seguito dell’ irradiazione) ma anche alcuni inconvenienti (non permette l’analisi istopatologica della lesione, non si riesce ad aggredire l’osso infiltrato).
 
PROGNOSI
 
Nella valutazione prognostica del carcinoma orale vanno considerati diversi aspetti. Sicuramente la diagnosi precoce porta a guarigione la maggior parte dei pazienti. La sede  ha anch’essa un fondamentale ruolo prognostico, infatti statisticamente si è visto che la prognosi è peggiore per le lesioni site nella porzione superiore del cavo orale.  Inoltre esistono diversità prognostiche anche all’ interno di una medesima sede, infatti anche qui si verifica un peggioramento prognostico andando in senso antero posteriore (es. lingua, pavimento, guancia, palato) ed in sede mediana (pavimento, punta della lingua).
ASPETTO MACROSCOPICO
 
Le forme che aspetto esofitico ed erosive superficiale hanno una prognosi migliore, e possono essere trattate con tecniche terapeutiche più conservative.
GRADING
Gli autori concordano nel ritenere che la prognosi peggiora progressivamente man mano che si passa da un carcinoma ben differenziato a uno poco differenziato.
Altro aspetto che aggrava la prognosi non è tanto l’estensione superficiale, quanto l infiltrazione profonda dei tessuti circostanti, quindi lo spessore può essere più utile dello stadio tumorale . Si è rilevato che lesioni di uno spessore inferiore ai 6 mm hanno una prognosi migliore.
Moore ha mostrato come la prognosi non sia correlata alla misura quando i tumori sono più grandi di 2cm.
Un altro studio condotto da Mohit-Tabatabai sul carcinoma del pavimento buccale ha evidenziato che la prognosi diviene significativamente peggiore quando il tumore penetra in profondità più di 3,5mm.
Tuttavia occorre porre in risalto che secondo la maggior parte degli autori la presenza di metastasi linfonodali è clinicamente il più importante fattore nel determinare la prognosi del carcinoma del cavo orale.
MARCATORI CELLULARI
Recentemente si è rilevato come esistano delle modificazioni nella sintesi dei carboidrati di superficie.
Bryne et Al.hanno evidenziato che la perdita di espressione degli antigeni H nelle cellule dei margini invasivi è associata con la presenza di metastasi e con una cattiva prognosi. E’ interessante rilevare che cambiamenti simili sono osservabili durante la migrazione epiteliale nella guarigione delle ferite per cui può essere ipotizzato che i cambiamenti degli antigeni di gruppo sanguigno delle cellule invasive dei margini siano segno di aumento della mobilità cellulare, requisito essenziale nello sviluppo di metastasi.
Altri studi documentano che il cambiamento del profilo delle cheratine sono in relazione con il grado di differenziazione cellulare, e possono avere un valore prognostico.
Comunque attualmente i marcatori genetici non sono usati in clinica per valutare la prognosi dei carcinomi orali ed altri studi dovranno essere eseguiti affinchè essi abbiano un probante valore prognostico.
Tra i fattori micro ambientali si è visto che un largo infiltrato infiammatorio adiacente al carcinoma sarebbe associato ad una prognosi favorevole; questa correlazione sarebbe dovuta al fatto che in questo caso il tumore si trova in uno stadio iniziale di crescita.
Per quanto riguarda i fattori che influenzano la prognosi Schantz et al hanno dimostrato che elevati livelli sierici di complemento C1qBM e IgA hanno valore prognostico sfavorevole come anche bassi livelli di Hb, malnutrizione, fattore RH negativo.
Un ruolo di rilievo giocano le caratteristiche morfologiche e stereo logiche cellulari come il volume, la grandezza ed il numero di cellule che possono essere misurate obiettivamente; in particolar modo il pleomorfismo nucleare.
Naturalmente una cellula in replicazione rappresenta un segno negativo e ciò è evidenziabile con la misurazione del contenuto di DNA.
Ci sono differenze nel contenuto medio di DNA fra tessuto tumorale normale, iperplastico, displasia moderata o severa, sia per la quota cellulare in mitosi, sia per alterazioni morfologiche-nucleari, per cui l analisi dei valori nucleari può essere utilizzata per studiare l ‘evoluzione clinica biologica e quindi la prognosi della lesione orale.
La proliferazione cellulare è un indice altamente rilevante della malignità di una neoplasia dimostrabile con tecniche immunoistochimiche. Queste hanno valenza poiché valutano simultaneamente la cinetica e l’istologia.
Tutti i parametri presi in considerazione servono a definire la stadi azione del tumore alla quale è associata un tasso di sopravvivenza, in particolar modo prendiamo in esame la correlazione tra grading e sopravvivenza:
 

GRADING

%SOPRAVVIVENZA a 5aa.

G1

66,6

G2

62,5

G3

8,33
<![if !supportEmptyParas]> 

STADIO

%SOPRAVVIVENZAa5aa.

1

85

2

55

3

20

4

-
 
CONCLUSIONI
Dall’analisi effettuata si può evincere che il sesso più frequentemente colpito è quello maschile con il rapporto maschi femmine 5:1, l età media di insorgenza risulta essere sensibilmente minore nell’umo irspetto alla donna, con prevalenza dei casi nella settima decade.
I due maggiori fattori di rischio sono il fumo e l' alcool, è stata inoltre osservata una associazione con altre neoplasie (in particolare con quelle delle vie aeree superiori).
Le sedi più frequentemente colpite sono:la lingua, il pavimento orale ed il palato; i carcinomi che insorgono nelle sedi posteriori della cacità orale hanno un decorso clinico peggiore, come ampiamente riportato in letteratura.
La sede di insorgenza delle noplasie del carcinoma orale mostra che quanto più è difficile l ispezione della lesione, tanto più sfavorevole è la prognosi.
Per quanto concerne lo stadioo clinico si è evidenziato che al momento della diagnosi il numero dei pazienti che si trovano nel primo e nel secondo stadio è circa uguale a quello dei pazienti che si trovano in terzo e quarto stadio;inoltre più della metà dei carcinomi presentano un grading istopatologico di tipo GIII.
La percentuale dei pazienti che presentano metastasi ai linfonodi regionali è relativamente alta in accordo con i dati della letteratura, secondo i quali per il carcinoma orale vi è una elettiva metastatizzazione ai linfonodi laterocervicali, mentre è scarsa la tendenza alla metastatizzazione per via ematica.
La percentuale di sopravvivenza a 5 aa.risulta essere uguale sia nei maschi che nelle femmine, si constata inoltre una significativa differenza tra i casi GI-GII e i casi GIII.
I fattori prognostici tradizionali del cavo orale (Grading, dimensioni, metastasi) sono stati oggetti di numerosi studi, che hanno determinato un approfondimento del reale valore di questi nel determinare l’orientamento prognostico.
Sono stati eseguiti ulteriori studi orientati verso altri indicatori prognostici quali la ploidia, Burd, Pcna, Ki67.
 
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IPPOCRATEIOS
Mensile di medicina e chirurgia
Editrice SOPI - Roma
ippocrateios@sopi.it